Wallace begann seine politische Karierre als ein gemäßigter liberaler Politiker in Alabama mit Gouverneur James Folsom als seinem Mentor. Als er 1958 im ersten Anlauf zu den Gouverneurswahlen in Alabama einem ultrasegregations gerichteten Kandidaten unterlag, beschloß Wallace nie wieder "out-niggered" zu werden. Vier Jahre später gewann er. Bei seiner Antrittsrede von 1963 versprach Wallace seinen weißen Anhängern: "Segregation now! Segregation tomorrow! Segregation forever!" Im Juni dieses Jahres stand er in der Eingangstüre der Universität von Alabama in Tuscaloosa, um zwei schwarzen Studenten an der Einschreibung zu hindern. Und als die Aufhebung der Rassentrennung im Herbst 1963 in die Klassenzimmer einzog, kündigte er Widerstand an, kapitulierte dann aber vor den Urteilen der bundesstaatlichen Gerichtshöfe.
Wie auch immer machte ihn die Verteidigung der Rassentrennung enorm populär bei den Weißen. Wärend der 60er Jahre festigte er die Basis seiner Macht im Staate duch die Kombination von anti-bürgerrechtlicher Rhetorik und hohen sozialen Aufwendungen. Reden vor dem Kongress, Auftritte in nationalen Nachrichten, Interview Shows und Auftritts-Touren außerhalb des Südens machten ihm zum führendem nationalem Wortführer für den Widerstand gegen die Aufhebung der Rassentrennung. 1964 trat er zu den Präsidentschaftsvorwahlen in Wisconsin, Indiana und Maryland an. Religiöse, politische und kommunale Führer dieser Staaten bezeichneten ihn als Rassisten, doch bekam er 34 Prozent der Stimmen in Wisconsin, 30 Prozent in Indiana und 43 Prozent in Maryland. Die Bürgerrechtsbewegung war auf ihrem Höhepunkt, doch Wallace's erfolgreiche Kampagne zeigten die Ausmaße der 'white backlash', der Rückwärtsgerichtetheit so mancher Weißer.
1968 bewies sein beachtlicher Erfolg als Kandidat seiner 'American Independent Partei', daß sein Auftritt 1964 keine Eintagsfliege war. Trotz der staatlichen Gesetze, welche oft Kandidaten von Dritt-Parteien benachteiligen, gelang es Wallace in allen 50 Staaten auf den Wahlscheine zu kommen und in den Wahlen 10 Millionen Stimmen zu bekommen - die Hälfte davon von außerhalb des Südens.
1972 erreichte er die Spitze seiner politischen Laufbahn, als er zu den Demokraten zurückkehrte. Nixons Berater begrüßten Wallace als teilende Kraft zwischen den Demokraten und gaben seiner Kampagne versteckte taktische Unterstützung - sein Erfolg hatte er sich aber selbst zu verdanken. Immer noch mit der Taktik stärker durch die Proteste zu werden, war er gegen die gerichtlich verordnete Aufhebung der Rassentrennung in Schulen und für die Wiederherstellung von mehr Respekt vor 'Law and Order'. Er erlangte Siege in den Vorwahlen im Süden und mittleren Westen, die in den Siegen in Michigan und Maryland am 16. Mai gipfelten. Aber 24 Stunden vor diesen Wahlen, wurde er von A. Bremner bei einer Außenveranstaltung in Laurel, Maryland, angeschossen und schwer verwundet. Dies bedeutete das Ende seiner Präsidentschaftskampagne.
George Wallace, der aus seinem Rollstuhl zurückhaltendere Reden hielt, schaffte es nicht mehr, die Unterstützung zu erreichen, die zu seiner nationalen Prominenz geführt hatte. Als er 1976 noch einen Anlauf nahm, besiegte ihn Jimmy Carter aus Georgia bei den Vorwahlen in North Carolina und Florida, zerstörte seine politische Basis im Süden.
Wallace wurde durch die überwältigende Unterstützung der schwarzen Wähler von 1983-87 für eine erneute Amtsperiode Gouverneur von Alabama. Als ein ironischer Abschluß seiner Karriere, für den Mann, der Segregation für immer versprochen hatte und dann mehr politische Veranstaltungen vor Afro-Amerikanern hielt als jeder andere in Alabamas Geschichte.